Trong Kháng chiến chống Pháp, ông lần lượt giữ nhiều chức vụ quan trọng:

• Ủy viên Ủy ban Kháng chiến Hành chánh Nam Bộ
• Ủy viên ban Tuyên huấn Xứ Ủy Nam Bộ
• Giám đốc Sở Thông tin Nam Bộ
• Giám đốc Đài phát thanh Tiếng nói Nam Bộ
• Chủ bút báo Cứu quốc Nam Bộ

Ông là một trong những người lãnh đạo đọc nhiều, viết nhiều và nhanh. Ông thường xuyên viết bài cho các báo Nhân dân miền Nam, Thống nhất, tạp chí Nghiên cứu… Là Giám đốc Đài phát thanh, nhiều lúc, ông viết một lúc cả bài tiếng Việt và bài tiếng Pháp dành cho buổi phát thanh bằng tiếng Pháp.

Năm 1953, nhận quyết định điều động của Trung ương Đảng, ông ra Bắc để nhận công tác mới. Trên đường đi, khi ra đến Bình Định, ông nhiễm bệnh sốt thương hàn và mất tại đây vào ngày 25 tháng 3 năm 1953, hưởng dương 43 tuổi.

Hai mươi ngày sau, khi ông qua đời, báo Nhân dân miền Nam số ra ngày 20 tháng 4 năm 1953, đã dành một trang báo đưa tin và tiểu sử, tỏ lòng thương tiếc một tài năng lớn đã mất, trong đó có nhận định: "Đồng chí Nguyễn Văn Nguyễn là một chiến sĩ cốt cán, một nhà viết báo có tài, nhà văn nghệ nhân dân".